Immunoncologia: la rivoluzione copernicana nella cura del tumore. Intervista al dottor Claudio Verusio

Tra i nuovi percorsi indicati dalla ricerca scientifica si sta prepotentemente affermando l’immunoterapia, ossia la possibilità di utilizzare il nostro sistema immunitario in chiave anticancro.

dottor Claudio Verusio, direttore di Struttura Complessa di Oncologia Medica, A.O. Busto Arsizio, P.O. Saronno.
dottor Claudio Verusio, direttore di Struttura Complessa di Oncologia Medica, A.O. Busto Arsizio, P.O. Saronno.

Le notizie si rincorrono, tanto che sembra quasi impossibile riuscire a starci dietro. Sono partite da Chicago, dal Congresso della società americana di oncologia clinica Asco, dall’università Johannes Gutenberg a Mainz in Germania, ma anche e soprattutto dall’Anderson Cancer Center dell’Università del Texas a Houston, dove lavora l’immunologo James Allison cui si devono alcune promettenti scoperte.
Le novità fanno riferimento ai risultati ottenuti grazie all’immunoncologia anche nei confronti di forme tumorali particolarmente aggressive, come il melanoma in stadio avanzato, che fino a ora risultavano refrattarie alle cure chemioterapiche. Di queste novità parliamo con il dottor Claudio Verusio, medico oncologo, Direttore di Struttura Complessa di Oncologia Medica dell’azienda ospedaliera A.O. Busto Arsizio, P.O. Saronno.

Dottor Verusio, innanzi tutto potrebbe spiegarci che cos’è l’immunoterapia e quali sono i principi su cui si basa il suo funzionamento?

L’immunoterapia, in estrema sintesi, potrebbe essere definita come una pratica che agisce sul sistema immunitario potenziandolo in modo da sfruttare le difese naturali dell’organismo nei confronti delle malattie. Da sempre il sogno degli oncologi è stato quello di utilizzare questo principio anche in campo oncologico.
In effetti, se quella tumorale è una cellula che subisce una modificazione rispetto alle caratteristiche originarie, questa dovrebbe essere trattata dal nostro sistema immunitario come un elemento estraneo all’organismo, e quindi attaccata alla stregua di quanto avviene per virus e batteri.
Allo stesso modo il tumore nel suo insieme dovrebbe subire forme di rigetto come avviene per un organo trapiantato.

Per quali ragioni le cellule tumorali non vengono aggredite e distrutte dalle difese immunitarie?

Fino a pochi anni fa i tentativi di creare un vaccino terapeutico in chiave anticancro non avevano dato risultati soddisfacenti.
Tanto che, negli ultimi decenni, gli studi sull’immunoterapia si sono drasticamente ridotti. La ricerca si è piuttosto concentrata sulle target therapy, ossia sulle terapie bersaglio, sviluppatesi in seguito alla decodificazione del genoma umano e al conseguente sviluppo della ricerca di biologia molecolare. Questo tipo di terapie hanno offerto risultati molto validi. Inoltre, rispetto alla chemioterapia, il cui limite maggiore risiede nel non essere selettiva – vale a dire che colpisce indifferentemente tutte le cellule, sia quelle neoplastiche sia quelle sane, provocando gli effetti collaterali che tutti conosciamo – la target therapy, come dice il nome, è una terapia mirata, ossia la sua azione è specificamente rivolta verso le cellule tumorali.

Quindi, la sperimentazione in campo immunoterapico è stata abbandonata?

In realtà il sogno dell’immunoterapia in campo oncologico non è stato completamente abbandonato. Recentemente, grazie proprio alle nuove conoscenze nel campo della biologia molecolare siamo riusciti a comprendere più a fondo i meccanismi che regolano il sistema immunitario e, quindi, a comprendere la strategia messa a punto dai tumori per difendersi dall’azione del sistema immunitario.
Il sistema immunitario è naturalmente programmato per riconoscere gli antigeni tumorali come estranei e, di conseguenza, ad attaccarli per bloccarne la proliferazione. Compito questo deputato ai linfociti T. E: in effetti, quando viene effettuato l’esame istologico di un tumore si riscontra la presenza di infiltrati linfocitari. Questi però risultano inerti di fronte alla crescita tumorale.
Oggi, grazie agli studi di James Allison, studi per i quali probabilmente gli verrà assegnato il premio Nobel, sappiamo come le cellule cancerose riescono a ingannare il sistema immunitario. E di conseguenza sappiamo come sia possibile superare questo ostacolo.

Quali sono gli aspetti peculiari della scoperta di Allison?

La natura ha programmato il nostro sistema immunitario in modo tale da attivarsi in presenza di germi e batteri, così come di cellule tumorali. Struttura portante della nostra risposta immunitaria adattiva sono i linfociti T, globuli bianchi specializzati che, quando necessario, vengono attivati: cominciano, quindi, a crescere di numero e diventano molto “aggressivi” nei confronti dell’elemento estraneo. Una volta svolto il loro compito vengono disattivati per evitare che possano provocare danni anche ai tessuti sani. Questo processo di attivazione e disattivazione avviene attraverso un complicato sistema di recettori presenti nelle cellule immunitarie. Esemplificando, possiamo paragonare questi recettori a degli interruttori, on/off, agendo sui quali si avvia o inibisce l’azione dei linfociti T.

Ma se il nostro sistema immunitario è naturalmente programmato per bloccare la replicazione delle cellule tumorali, perché una volta giunto nelle vicinanze della neoplasia arresta la sua carica aggressiva?

Le recenti scoperte hanno evidenziato non solo che il tumore è in grado di nascondersi, ingannando i globuli bianchi ai quali si propone come una presenza innocua, ma di essere anche capace di bloccare le cellule del sistema immunitario grazie all’azione di specifici antigeni presenti sulla superficie delle cellule tumorali e nel microambiente che le circonda. Possiamo raffigurarci questi antigeni come delle “piccole dita” che vanno ad agire sugli interruttori del precedente esempio, “spegnendo” i linfociti T che arrestano la loro azione killer nei confronti del cancro.
Si è pensato, quindi, di potenziare le cellule immunitarie grazie a un sistema in grado di proteggere i pulsanti on/off dei linfociti T così da bloccare l’azione inibitoria degli antigeni.

Con quali tipi di tumore sono stati ottenuti i migliori risultati con l’immunoterapia?

I primi test erano rivolti verso due specifici tipi di tumore, entrambi caratterizzati da una forte antigenicità, ossia dalla capacità di indurre nell’organismo la produzione di linfociti: il tumore del rene e il melanoma. In particolare quest’ultimo, considerato come il “peggiore” tra i tumori solidi, aveva già fornito interessanti risposte ai primi vaccini. In particolare negli anni Novanta era stato riscosso un certo successo con l’impiego delle cosiddette cellule NK, Natural Killer. I risultati ottenuti grazie all’immunoterapia nel caso del melanoma metastatico sono stati ragguardevoli, con una percentuale di lungo sopravviventi che ha raggiunto il 20 per cento dei casi: vale a dire pazienti che riuscivano a superare i tre, quattro anni di vita in buone condizioni usando come farmaco l’Ipilimumab.
Ma ancora più clamorosi sono stati i dati riscontrati con l’impiego del Nivolumab e del Pembrolizumab. Questi due farmaci, sopratutto il primo, hanno fornito risultati estremamente interessanti.
Allo stato attuale, tra le persone trattate è stata registrata una sopravvivenza dopo cinque anni superiore al 40 per cento. Il che induce prudentemente a pensare di trovarci di fronte a una concreta possibilità di guarigione.
Cosa inimmaginabile se si pensa che finora chi si ammalava di questo tipo di tumore in genere non sopravviveva più di sei-otto mesi, mentre i casi di lungo sopravvivenza erano veramente sporadici.

Visti i risultati ottenuti con il melanoma, si è pensato di intervenire su altri tipi di tumore?

Chiaramente dato che questa terapia non agisce sul tumore ma agisce sul sistema immunitario il pensiero successivo è stato di testarlo anche con altre tipologie di tumori.
Certo, come dicevo, oggi sappiamo che questo tipo di farmaci che agiscono sul sistema immunitario funzionano bene anche con il tumore del rene. Sono stati anche ottenuti risultati con il carcinoma spino cellulare, che attualmente rappresenta il 25-30 per cento dei tumori del polmone, e con il linfoma di Hodgkin. Risultati preliminari interessanti si sono registrati anche per quanto riguarda i tumori della vescica e del colon.
In effetti, anche il gruppo di Stanley Riddell dell’Hutchinson Cancer Research Center ha pubblicato dati estremamente promettenti, relativi a un trial in cui veniva usata l’immunoterapia sui linfociti T nei confronti della leucemia linfatica cronica (Llc), leucemia linfoblastica acuta (Lla) e linfoma non-Hodgkin.
Alla luce di questi risultati, qual è il clima che si respira nella comunità scientifica?
Ovviamente il clima è sicuramente positivo. Non solo per quanto finora ottenuto ma anche in una prospettiva futura, per quello che si ritiene che la ricerca nel campo dell’immunoterapia possa portare. Deve comunque essere chiaro che, anche se abbiamo ottenuto dei buoni risultati con questi farmaci, risultati che non avevamo mai visto in precedenza, esistono ancora tipi di tumore che resistono ai trattamenti immunoterapici.

Perché non rispondono, a questo tipo di cure?

Una tra le ipotesi che sono state fatte è legata allo scarso livello di antigenicità di alcuni tumori. Per cui il sistema immunitario, seppur molto potenziato, incontra difficoltà a riconoscerli come elementi estranei. Per rimediare a questo ostacolo si stanno mettendo a punto varie strategie. Si potrebbe, ad esempio, introdurre all’interno delle molecole di DNA del tumore dei virus depotenziati al fine di accrescerne il livello antigenico, così da renderlo più facilmente individuabile dal sistema immunitario.
Un’altra strada è la combinazione di questi con i vaccini. O la combinazione di diversi farmaci immunoterapici. Potete comunque immaginare, partendo da questi presupposti, l’universo di possibilità che si sta aprendo alla ricerca nell’ambito della cure delle malattie tumorali.
Insomma, abbiamo intrapreso una strada che promette di trasformarsi in una lunghissima autostrada.
Alcuni però muovono critiche all’immunoterapia sostenendo che se viene tolta la “museruola” ai linfociti questi possono diventare eccessivamente aggressivi e attaccare anche le cellule sane.
È chiaro che potenziare molto il sistema immunitario potrebbe dare luogo, come conseguenza, a malattie autoimmuni.
Possono quindi verificarsi, ad esempio, casi di tiroiditi, polmoniti, dispnea, coliti, gastriti e anche ipopituitarismo e mielodepressione, tutte patologie correlate al manifestarsi di una malattia autoimmune. Finora i casi più frequenti sono stati quelli di ipotiroidismo, dovuto all’attacco della tiroide da parte dei linfociti T attivati, e l’insufficienza surrenalica correlata all’ipofisi. In realtà, con gli attuali dosaggi questi effetti collaterali sono veramente rari. Con Nivolumab e Pembrolizumab (anti-PD-1) sono minimi, un po’ più importanti con l’Ipilimumab (anti-CTLA-4). E comunque possono essere tenuti sotto controllo. Alla luce di quanto sta avvenendo potremmo quindi supporre che in un domani non troppo lontano l’immunoterapia possa in tutto o in parte sostituire la chemioterapia e la radioterapia?
Ormai ci stiamo muovendo nel senso di una sempre maggiore efficacia terapeutica con migliori risultati a fronte di tossicità sempre minori, Non solo con l’immunoterapia ma anche con le target therapy. Con la possibilità di combinare fra loro anche i diversi tipi di terapie. In quest’ottica possiamo veramente pensare non solo al superamento della chemioterapia e della radioterapia ma, in un futuro non so quanto lontano, non solo verranno drasticamente ridotti gli interventi chirurgici ma potremo finalmente parlare dell’immunoterapia anche come forma di prevenzione delle malattie tumorali.

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